시트라코네이트는 ACOD1(IRG1) 촉매작용을 억제하고 인터페론 반응과 산화 스트레스를 감소시키며 염증과 세포 대사를 조절합니다.

Oct 22, 2023

Nature Metabolism 4권, 534~546페이지(2022)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

이타코네이트의 면역 조절 및 세포 보호 특성이 광범위하게 연구되었지만 자연적으로 발생하는 이성질체인 메사코네이트와 시트라코네이트가 유사한 특성을 가지고 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 여기에서 우리는 itaconate가 부분적으로 세포 내에서 mesaconate로 변환되고 대식세포 활성화에서 mesaconate 축적이 이전 itaconate 합성에 달려 있음을 보여줍니다. 생리학적 농도를 초월한 농도로 인간 세포에 첨가하면 세 가지 이성질체 모두 젖산 수준을 감소시키는 반면, 이타코네이트는 가장 강력한 숙신산 탈수소효소(SDH) 억제제입니다. 인플루엔자 A 바이러스(IAV)에 감염된 세포에서 세 가지 이성질체 모두 아미노산 대사를 근본적으로 변경하고 사이토카인/케모카인 방출을 조절하며 인터페론 신호 전달, 산화 스트레스 및 바이러스 입자 방출을 감소시킵니다. 세 가지 이성질체 중에서 시트라코네이트는 가장 강력한 친전자체이자 핵 인자-적혈구 2 관련 인자 2(NRF2) 작용제입니다. 시트라코네이트만이 시스-아코니테이트 탈탄산효소(ACOD1)에 의한 이타코네이트의 촉매작용을 억제하는데, 이는 아마도 기질 결합 부위에 대한 경쟁적 결합에 의한 것 같습니다. 이러한 결과는 면역 조절, 항산화 및 항바이러스 화합물인 메사코네이트와 시트라코네이트, 그리고 최초의 자연 발생 ACOD1 억제제인 ​​시트라코네이트를 보여줍니다.

작은 불포화 디카르복실산인 이타콘산, 메사콘산 및 시트라콘산은 이중 결합의 위치만 다른 자연 발생 이성질체입니다(그림 1). 이타코네이트는 활성화된 대식세포의 주요 대사산물이며 미토콘드리아 효소 ACOD11,2의 산물입니다. 이는 신진대사와 면역 사이의 연관성으로 집중적으로 조사되고 있으며 면역 조절 특성(참고문헌 3,4에서 검토)을 갖고 있으며 설치류 모델뿐만 아니라 다양한 염증성 및 감염성 질환의 인간 생체액, 세포 및 조직에서 검출되었습니다. 인간 질병 (참고 문헌 5에 요약됨). 진핵생물에서 메사코네이트와 시트라코네이트의 기원과 이화작용에 대한 정보는 드물다. 높은 구조적 유사성을 고려하면, 세 가지 이성질체 간의 상호전환(예: 내인성 이성질체화효소를 통한)이 가능합니다. 분리된 간 미토콘드리아를 사용한 이타코네이트 대사에 대한 연구를 바탕으로 Nemeth et al. 메사코네이트는 이타코닐-CoA7을 통한 이타코네이트 이화작용의 산물일 수 있다고 제안했습니다. 고등 유기체에서 시트라코네이트의 생합성 메커니즘을 제안하는 유일한 연구는 메틸말론산혈증 환자의 대사산물 프로파일링을 기반으로 하며, 여기서 시트라코네이트는 분지사슬 아미노산(BCAA) 이소류신의 이화작용물로 가정되었습니다8. 메사코네이트 또는 시트라코네이트의 수준 증가가 인간 대사 질환과 연관될 수 있다는 증거가 늘어나고 있습니다(참고문헌 5에 요약되어 있음). 그러나 이러한 증가된 농도가 병태생리학적으로 관련이 있는지, 아니면 단순히 대사 장애의 부수현상을 나타내는 것인지는 아직 명확하지 않습니다. 인간에서는 메사코네이트 또는 시트라코네이트의 조직 분포에 대한 정보가 없습니다. 그러나 건강한 쥐의 장기 화면에서 우리는 최근 메사코네이트가 림프절에서 발생하고 시트라코네이트가 림프절과 비장에서 발생하여 면역에 일부 기능이 있을 가능성을 높이는 것으로 나타났습니다5.

확장 데이터 그림 1에 표시된 이타코네이트 이성질체 흡수 실험에서 선택된 TCA 중간체 및 젖산염을 6시간 및 24시간에 HPLC-MS/MS로 측정했습니다. 농도는 계산된 세포 부피를 기준으로 표시됩니다. a, PCA는 6시간에 세 가지 이성질체 모두로 인한 강한 변화를 보여 주지만 메사코네이트 및 시트라코네이트 효과의 상대적 정규화는 24시간까지 나타납니다. b–d, 측정된 이성질체는 각 그래프 위에 표시되고, 추가된 이성질체는 x 축 아래에 표시됩니다. e, x축 아래에 표시된 이성질체를 첨가한 후 6시간 후의 젖산염 및 선택된 TCA 중간체의 농도(y축에 주어진 농도). 세 가지 이성질체 모두 젖산염 수준을 감소시키지만(해당작용 억제와 일치) 이타코네이트만이 숙신산염 수준을 높여 SDH 억제를 암시합니다. 시트라, 시트라콘산; 이타, 이타콘산; 메사, 메사콘산. n = 3개의 생물학적 반복은 ± sd Unpaired t-test를 의미합니다. *P  0.05, **P  0.01, ***P  0.001, ****P  0.0001; NS, 중요하지 않습니다.