극단론자

May 28, 2023

Nature Communications 14권, 기사 번호: 708(2023) 이 기사 인용

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HIV 노출 전 예방(PrEP)을 위한 초장기 지속 전달 플랫폼은 순응도를 높이고 공중 보건 혜택을 극대화할 수 있습니다. 우리는 피하 투여되고 인테그라제 억제제 카보테그라비르(CAB)를 6개월 이상 보호 기준 이상으로 방출할 수 있는 주사용, 생분해성, 제거 가능한 ISFI(In-Situ Forming Implant)에 대해 보고합니다. CAB ISFI는 독성이나 만성 염증의 징후를 보이지 않는 암컷 쥐와 암컷 짧은꼬리원숭이에서 잘 견딥니다. 짧은꼬리원숭이의 경우 혈장 CAB 농도 중앙값은 3주 이내에 확립된 PrEP 보호 기준을 초과하며 반복되는 직장 SHIV 공격에 대해 완전한 보호를 제공합니다. 12주차에 원숭이 2마리의 작은 절개를 통해 임플란트를 제거하면 72시간 이내에 혈장 CAB 수준이 7~48배 감소합니다. CAB ISFI 투여량을 변환하기 위한 모델링은 3mL 주사가 투여 후 5개월 이상 동안 인간의 보호 기준을 초과할 것임을 시사합니다. 우리의 결과는 인간의 초장기 지속 PrEP에 대한 CAB ISFI의 임상적 발전을 뒷받침합니다.

2021년 기준으로 현재 3,840만 명이 HIV에 감염되어 살고 있으며, 전염병이 시작된 이후 전 세계적으로 4,010만 명이 AIDS 관련 질병으로 사망했습니다1. 테노포비르 디소프록실 푸마르산염(TDF) 또는 테노포비르 알라페나미드와 함께 엠트리시타빈(FTC)을 포함하는 일일 경구 요법을 통한 노출 전 예방(PrEP)은 높은 준수율로 복용할 때 HIV 감염을 예방하는 데 매우 효과적이었습니다2,3. 높은 준수율은 높은 PrEP 효능을 가져오지만, 매일 경구용 PrEP를 높은 준수율로 유지하는 것은 여전히 ​​주요 과제로 남아 있습니다4-6. 낮은 수준의 순응도와 후속 감염도 약물 내성 바이러스의 발생으로 이어질 수 있습니다7. 더욱이 높은 낙인, 낮은 제품 수용성 및/또는 제품 사용을 성 파트너에게 공개할 수 없기 때문에 사하라 이남 아프리카 젊은 여성들 사이에서 낮은 수준의 순응도가 특히 나타났습니다5. 사하라 이남 아프리카, 특히 여성의 순응도 문제를 완화하는 것이 PrEP 성공의 핵심입니다. 사하라 이남 아프리카가 전 세계 신규 HIV 감염의 60% 이상을 차지하기 때문입니다1,5. 이를 위해 HIV 예방 옵션에 대한 파이프라인은 빈번한 투여가 필요하지 않고 매일 경구용 PrEP와 관련된 일부 준수 문제를 극복할 수 있는 지속성(LA) PrEP 제품을 개발하는 쪽으로 이동하고 있습니다. 실제로, 연구에 따르면 지속성 제품은 일일 경구 요법에 대한 순응도와 수용성이 더 높은 것으로 나타났으며5,8,9,10,11, 특히 HIV 유병률이 가장 높은 인구 집단에서 더욱 그렇습니다. 따라서 장기간 지속되는 HIV PrEP로 인한 PrEP 준수 및 수용성 증가는 궁극적으로 HIV 전염률을 감소시킬 수 있습니다.

인테그라제 억제제 카보테그라비르(CAB LA)의 주사 가능한 지속성 제제는 2021년 후반에 남성과 여성의 PrEP에 대해 FDA의 승인을 받았습니다12. CAB LA의 승인은 CAB LA가 매일 경구용 FTC/TDF보다 안전하고 더 효과적이라는 것을 보여주는 HPTN 083 및 084 시험의 결과에 따른 것으로, 이는 장기간 작용하는 PrEP13,14,15의 순응도 이점을 반영한 것으로 보입니다. 또한 연구에서는 보호에 필요한 혈장 CAB 농도를 단백질 조정 90% 억제 농도(4×PA-IC90, 664ng/mL16)보다 4배 높게 정의했습니다. CAB LA는 처음 2개월 동안 매달 3mL를 근육주사하고 이후 격월로 투여한다. CAB LA는 HIV PrEP 및 치료에 큰 발전을 가져왔지만, 큰 주사량(3mL/주사), 주사 부위 반응14,17, 필요한 경우 치료를 종료하기 위해 자가 투여하거나 제거할 수 없다는 점은 아직 해결되지 않은 과제입니다. 해결되었습니다. 또한 CAB LA는 긴 최종 반감기(>40일)16와 투여 후 제거가 불가능하기 때문에 약리학적 꼬리가 길며 치료 중단 후 15개월 이상 혈장에 CAB가 낮지만 검출 가능한 수준으로 남아 있음을 보여줍니다18 ,19. 이러한 차선의 CAB 수준은 획기적인 감염과 약물 내성 HIV의 발생을 초래할 수 있으므로 향후 감염을 예방하기 위해 꼬리를 덮는 보충 경구 PrEP가 필요합니다19. 이러한 한계를 극복하기 위해 이제 6개월 이상과 같은 연장된 투여 간격을 통해 보호 혈장 CAB 수준을 유지하는 제거 가능하고 자가 투여(예: 피하 투여)하는 초지속성 CAB 제제의 개발로 노력이 옮겨지고 있습니다. 이러한 공식은 자원이 부족한 국가와 부유한 국가 모두에서 대규모 구현을 촉진하고 비용 효율성과 공중 보건 혜택을 극대화할 수 있습니다.